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Entrevista Completa al Doctor Agustín Legido, Jefe de Neuropediatría del Hospital St Christopher´s en Philadelphia

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El pasado 24 de noviembre, asistió el Neuropediatría Doctor Agustín Legido como ponente al IV Congreso Internacional de la Fundación Síndrome de West en Madrid. Este Doctor es colaborador de varias Asociaciones de Pacientes, entre otras la Asociación Española de Pacientes con Dolor Neuropático, Neuralgia del Trigémino y Disfunción de ATM (www.pacientesatm.com). Los voluntarios del Departamento de Prensa de esta entidad le hicieron una entrevista en agradecimiento a su trabajo en nuestra entidad. Esta entrevista no recoge el nombre de ninguna entidad ni promociona a ninguna empresa.

Su único objetivo consiste en divulgar las opiniones de este Doctor- Investigador con el fin de ayudar a la población infantil afectada por autismo, epilepsia y otros trastornos del Sistema Nervioso Central. La entrevista fue realizada por los voluntarios del Departamento de Prensa dewww.pacientesatm.com, entidad que cuenta con un Comité Científico de más de 15 especialistas clínicos nacionales e internacionales, entre ellos el Doctor Legido.

P. – ¿Nos puede comentar las ventajas e inconvenientes de los tratamientos que existen actualmente y qué perspectivas hay de nuevos tratamientos farmacológicos en el ámbito de estas patologías? 

Doctor Legido. – Es importante que las personas con niños con autismo conozcan la verdad científica de lo que se ha demostrado que funciona y de lo que no funciona. Actualmente, existen varios tratamientos farmacológicos que en muchos casos deben combinarse con tratamientos conductuales para intentar modificar las conductas del niño. Se consiguen mejoras con tratamientos multidisciplinares y mixtos y hay estudios que estos tratamientos mixtos demuestran que mejoran sus síntomas 

P.- ¿En su opinión cuál es el futuro los tratamientos farmacológicos? 

Doctor Legido. –En algunos casos los niños autistas presentan comportamientos agresivos que hay que intentar modular. Se está probando con tratamientos como la Resperidona , la Olanzapina y el Aripiprazol. Estos fármacos se utilizan muy frecuentemente para mejorar la agresión. También hay que controlar la hiperactividad que presentan algunos de estos niños.

 P. – ¿Qué porcentaje de niños autistas tiene epilepsia?  

Doctor Legido. – Aproximadamente un tercio de pacientes con autismo tiene epilepsia. Pero el tema, en este caso, es que los niños que empiezan con Síndrome de West, con espasmos que parecen un dolor de tripita, luego desarrollan ese tipo de epilepsia que se llama espasmos infantiles y pueden desarrollar otros tipos de epilepsia. Y, además, muchos de los niños que sufren Síndrome de West pueden desarrollar autismo. Entonces, los especialistas hablamos en general de otros múltiples síntomas asociados al Síndrome de West. Por eso abordamos también la epilepsia. Resulta necesario abarcar todas las patologías adicionales que presentan estos niños afectados. Por ejemplo, el déficit de atención -que es más frecuente en estos niños- que en la población en general. Los trastornos del sueño que también son más frecuentes en estos niños que en la población general. Y el autismo.

P. – Actualmente ¿Cuáles son los datos de prevalencia de autismo en Estados Unidos?

Doctor Legido. – El 1% de los niños y niñas norteamericanos pueden sufrir autismo.

P. – ¿Están creciendo estas cifras? ¿Por qué?

Doctor Legido. – La respuesta es la respuesta del millón.  Yo personalmente pienso que estas cifras están creciendo y mucho. En mi hospital en Estados Unidos, hace diez años se veía cuatro niños al año con autismo. Ahora vemos niños que sufren autismo grave constantemente. Tenemos 4 casos a la semana e incluso más. El por qué no lo sabemos. Pensamos que las madres están sometidas a mucha contaminación. Antes las gestantes también trabajaban e incluso con trabajos en el campo más duros. Y no se veían tantos casos de autismo. Ahora, realmente vivimos en un mundo muy contaminado y hay una gran serie de factores que afectan al embarazo y a al desarrollo del niño dentro el útero. La alimentación juega un papel fundamental y otros factores.

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P-. ¿Qué tratamientos se recomiendan?

Doctor Legido. – Hay tratamientos mixtos: farmacológicos y psicológicos. Lo importante que tienen que saber los padres es que hay una serie de “temas novedosos” para modificar las conductas que se ha demostrado que no funcionan. Un ejemplo de esto -en mi opinión- es la terapia con caballos… Muchas de estas personas hacen terapia con caballos pero no hay datos que demuestren que el niño autista mejora con estas terapias. Es importante que la gente sepa que hay fármacos que se pueden utilizar y que se deben utilizar y pueden ayudar muchísimo a estos niños. Por nuestra experiencia sabemos que corregir los trastornos del sueño puede modificar mucho la agresividad de estos niños.

P- ¿Sobre qué temas profundizas en tus exposiciones sobre estas patologías mixtas?

Doctor Legido. – Hablo sobre tres áreas de investigación de las cuales yo creo que van a poder salir posibles terapias para abordar las patologías del SNC de los niños. Una de ellas es la investigación con mitocondrias. Actualmente, estamos investigando con muestras bucales. Podemos hacer estudios de los componentes I y IV de la cadena respiratoria. Hemos presentado nuestros primeros datos recientemente, en el Congreso Anual número 40 de la Sociedad Neuropedátrica (Child Neurology Society) celebrado en Savannah, Georgia el 26 al 29 de Octubre del 2011. Hemos comprobado que el 50% de niños con autismo tienen un metabolismo anormal de las mitocondrias intracelulares que producen energía (ATP o adenosin-Trifosfato).

P. – Entonces ¿Estos niños presentan alguna alteración metabólica?

Doctor Legido. – Sí, de las mitocondrias, que al final son las que producen la energía. Son parte de la cadena respiratoria que tiene 5 componentes. En boca solamente analizamos en el I y el IV. El 50% de los pacientes con este tipo de patologías presentan alteraciones mitocondriales. Lógicamente estas cifras deben ser mucho más elevadas porque no estamos analizando los complejos II y el III ya que nuestra técnica no las detecta.

Los niños con autismo presentan alteraciones de los complejos de la cadena respiratoria. Esta etapa es la vía final del metabolismo de las mitocondrias intracelulares para producir energía (ATP o adenosin-trifosfato), que es la función celular más importante.

Nosotros medimos en muestras de células bucales -con una técnica que hemos perfeccionado en nuestro laboratorio-, los complejos I y IV de la cadena respiratoria en 78 pacientes con autismo. En este estudio comprobamos que su actividad estaba disminuida en un 50% de los casos. (No analizamos los complejos II y III, pues esta técnica no los detecta).

Esta es la serie más grande publicada al respecto hasta ahora. Ahora los especialistas nos cuestionamos si este defecto es primario o secundario, y pensamos que resulta más probable que sea un fenómeno secundario. La hipótesis es si esto sucede debido a cambios metabólicos producidos por reacciones inflamatorias-inmunes en pacientes con autismo, o bien, se produce debido a otros cambios epigenéticos que producen una afectación secundaria del metabolismo mitocondrial.

También nos preguntamos si el tratamiento de la disfunción mitocondrial podría mejorar los síntomas del autismo. Esto resulta difícil de probar. Pero definitivamente nuestros resultados suponen un hallazgo muy interesante.

De hecho, esto también ha sido sugerido por otros grupos de estudio y plantea un estimulo para todos nosotros en esta línea de investigación. Actualmente, la relación “mitocondria-autismo” es un tópico “de actualidad” o “hot” como dicen los americanos.

 P. – ¿Qué verdades hay en el ámbito de la ingeniería genética para prevenir estas patologías en niños? 

Doctor Legido. – Otra área en la que estamos investigando es en la ingeniería genética o manipulación de los genes y de sus proteínas en relación con síndromes de autismo. Estas técnicas son más fácilmente de aplicar en enfermedades debidas a la alteración de un gen único. En relación con el autismo, ha sido muy importante el uso de modelos animales, como el modelo de síndrome de Rett. Esta enfermedad, en el ser humano, se presenta fundamentalmente en niñas que presentan una serie de alteraciones neurológicas como retraso mental, microcefalia adquirida, un típico movimiento de “lavados de manos” y también autismo. La mutación genética mas frecuente es la del gen MECP2. Pues bien, utilizando ratones, los investigadores en genética han podido desactivar dicho gen MECP2 produciendo la enfermedad de Rett en los animales, en los cuales se manifiesta por afectación del aprendizaje y disminución de la expectativa de vida. Y, viceversa, en los mismos ratones se han podido posteriormente, reactivar el gen MECP2, consiguiendo revertir las manifestaciones clínicas.

En otros casos, se pueden manipular las proteínas reguladas por un gen, en casos de síndromes asociados a autismo. Por ejemplo, para el estudio de la enfermedad esclerosis tuberosa (ET), que presenta cambios de hipopigmentación de la piel, lesiones “como de acne” en la cara, déficit cognitivo, riesgo de tumores cerebrales y autismo, diversos investigadores desarrollaron un modelo animal de ET en ratones mediante inactivación del gen Tsc2. Este gen regula la producción de tuberina, que es una proteína activadora de la proteína mTOR, que es el efecto final de esta vía metabólica.  Por lo tanto, la pérdida de tuberina resulta en desinhibición de la señalización a través de mTOR. Los ratones  presentan déficit de aprendizaje y memoria. El conocimiento de esta vía metabólica-genética regulada por el gen Tsc2, permitió a los investigadores tratar a los animales con Rapamicina, un inhibidor de mTOR. Todo ello provocó una mejoría de los déficits cognitivos y de la plasticidad sináptica. La Rapamicina se esta comercializando actualmente para tratar los tumores intracreaneales asociados a ET. Esto es un gran avance.

También, en estos momentos, se están desarrollando estudios clínicos en el Reino Unido y en Estados Unidos para evaluar el efecto de la Rapamicina en las manifestaciones clínicas de autismo en ET.

Estos hallazgos son muy relevantes para el autismo, ya que hay varias enfermedades debidas a mutación en un gen único, además de ET, como X frágil, neurofibromatosis tipo I y mutaciones del gen PTEN, que se asocian a autismo y en conjunto representan un 14% de todos los pacientes con autismo. Todos ellos, de distinta manera, están relacionados con la vía molecular PI3K-TSC1/2-mTOR. De esta forma, se produce una activación excesiva o una desregulación de mTOR. Por lo tanto, el mismo principio de tratamiento aplicado a ET, anteriormente comentado, podría utilizarse en estas enfermedades.

 P. – ¿Hay otras posibilidades?

Doctor Legido. – La otra posibilidad consiste en la introducción del gen directamente en el cerebro a través de vectores virales, por ejemplo. Eso es muy difícil. Por eso están viendo otros mecanismos. Esto se hizo hace unos años, pero ahora están viendo si pueden hacer la transcripción directamente a través del RNA, sin tener que usar vectores virales. Hoy sabemos que los genes que causan retraso mental y autismo, lo hacen a través de unas vías bioquímicas que estamos identificando.

Cuando lo consigamos, se pueden utilizar fármacos que actúen sobre esas vías metabólicas. El punto es el siguiente. Actualmente, se conoce que el gen actúa a través de una cascada metabólica. No es que el gen lo haga todo. Sabemos que hay una cascada metabólica implicada y se están desarrollando estudios para ver cómo se pueden bloquear esas cascadas metabólicas. Es lo que se llama downstream effect. Y, luego, se produce el upstream effect: Los RNAs leen el ADN, entonces se pueden utilizar medicaciones que hacen que se pase la lectura normal y, así, se producen mejorías en el laboratorio y mejorías clínicas. Eso se hizo, por ejemplo, con fibroblastos en la enfermedad Werdnig Hoffman o Spinal Muscular Atrophy, en la que se alteran las astas anteriores de la médula espinal. Al estudiar el gen de esta enfermedad vieron que se producía ácido valproico, un antiepiléptico.

P. – ¿Investiga también con células madre?

Doctor Legido. – Lo que está pasando en esa área es fascinante… En principio, se identificaron las células madre embrionarias fetales de blastocitos. Luego, un investigador japonés descubrió que se pueden utilizar células de fibroblastos y, a través de cuatro factores de transcripción, se pueden modificar esas células y hacer otro tipo de células. Actualmente, se está avanzando mucho para poder modificar esas células madre y que éstas puedan ser útiles. Aunque hoy por hoy está todo en proceso de investigación.

Hace años, se estudió el desarrollo del sistema nervioso central y esto nos abrió una nueva perspectiva al permitirnos aislar células madre de embriones humanos (células ES), o de reprogramar fibroblastos humanos o de ratón en células madre, llamadas células madre pluripotenciales inducidas (iPSC). Para ello se utilizan factores de transcripción como Oct4, c-Myc, Sox2 o Klf4. Existe una gran similitud en la expresión genética entre iPS y ES. La investigación actual se dirige al descubrimiento de los métodos necesarios para dirigir las iPS y ES hacia el fenotipo neuronal y para su derivación subsiguiente y crecimiento en neuronas y células gliales específicas de una región del Sistema Nervioso Central (SNC). Si bien las iPSCs no son mejores que las ES, los estudios preliminares sugieren que las iPSCs pueden ser igualmente prometedoras en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas tardías y, quizá mejor en alteraciones tempranas del neurodesarrollo, como es el caso del autismo, trastorno por déficit de atención e hiperactividad, o alteraciones del lenguaje y del aprendizaje.

Así, mediante la recreación in vitro del desarrollo neuronal in vivo, se comprenden los programas moleculares de desarrollo que son responsables del fenotipo de una enfermedad específica del sistema nervioso central en humanos.  Es decir, el objetivo final del estudio de iPSC y las células ES neuronales nos ayudan a comprender la patogenia, el diagnóstico y el tratamiento de enfermedades concretas del sistema nervioso central (SNC).

Por ejemplo, varios investigadores han creado un modelo in vitro de células de síndrome de Rett a partir de células madre del ratón modelo de la enfermedad. En humanos, la enfermedad de Parkinson es un ejemplo en el que se han hecho grandes avances en las investigaciones con células madre gracias al buen conocimiento de los síntomas de esta patología (pérdida de neuronas dopaminérgicas u otros). Las iPSCs representan una fuente potencial para el transplante y, si son derivadas del mismo paciente, son inmunológicamente compatibles. De momento, se ha demostrado la posibilidad de transplantar dichas células humanas a modelos animales afectados con la enfermedad de Parkinson demostrando así el potencial de corregir las alteraciones anatómicas y funcionales. Pero por el momento no hay estudios científicos que hayan demostrado la utilidad del uso de células madre en el tratamiento del autismo. Se está investigando.

 P. -Entonces ¿Actualmente se pueden tratar las enfermedades del SNC con este tipo de terapia celular?

 Doctor Legido. – No, hoy no. Actualmente, hay clínicas que se aprovechan de la tragedia de los demás. Hay clínicas en Panamá y Costa Rica, por ejemplo, que prometen curar el autismo con transplantes de células madre donde cada infusión cuesta 20.000 dólares. Es muy importante indicar lo que hay y lo que no hay. Lo que funciona y lo que no. Dentro de unos años, el estudio de células madre puede dar soluciones terapéuticas, pero hoy les cobran 20.000 dólares a los pacientes por nada. No está claro que tipo de células usan, no han publicado ningún estudio en revistas científicas.

 P. –Hay gran cantidad de pacientes que tenemos en la asociación con esclerosis múltiple, que tienen neuralgia del trigémino… que les recomiendan realizar transplante de células a través de la médula ósea con células madre en Estados Unidos, ¿Es posible esta terapia?

 Doctor Legido. – No. En primer lugar, no saben qué células madre están transplantando. Ése es el tema. Es muy importante tener las células bien diferenciadas. E insisto en que actualmente no hay resultados. Se está investigando.

 P.- Otro tema que nos consultan frecuentemente los padres son las pruebas de cribado neonatal para descartar autismo y Síndrome de West en familias que ya tienen algún familiar afectado ¿Cuál es vuestra experiencia en Estados Unidos?

 Doctor Legido. – No se hacen pruebas de diagnóstico de cribado neonatal en autismo. Lo que hay que hacer es un diagnóstico lo antes posible y el tratamiento lo antes posible. Pero no hay posibilidad de un diagnóstico prenatal en autismo y tampoco en TDAH. No se realizan porque no hay marcador bioquímico o genético. Se conocen alteraciones de neurotransmisores prenatales y muchos genes que regulan el desarrollo del sistema nervioso central que se han asociado al autismo. Pero el screening o despistaje neonatal es una prueba que tiene que demostrar un “coste/beneficio”, en el sentido de seguridad diagnóstica.

Es posible que, en el futuro, sí se pueda llegar a identificar un panel de genes que estén asociados con un elevado porcentaje de casos de autismo. Sería ideal que se pudiera utilizar una prueba genética de screening neonatal. Lo mejor sería descubrir un marcador bioquímico. Por otro lado, si el niño es diagnosticado con un defecto genético específico se puede evaluar dicho daño en el útero a través de una amniocentesis.

En relación con las enfermedades mitocondriales, las últimas cifras sugieren una incidencia de 1/400 recién nacidos vivos. Por lo tanto, en un futuro cercano es posible que se consideren para ser incluidas en las pruebas de cribado neonatal de errores innatos del metabolismo diagnóstico prenatal.

 Agradecimientos especiales al Doctor Legido por compartir con todos los lectores sus investigaciones con el fin de ayudar a especialistas clínicos en el tratamiento de las patologías del SNC en la población infantil.

 El Doctor Agustín Legido participó como ponente en el IV Congreso Internacional de la Fundación Síndrome de West en Madrid que se celebró en las instalaciones de la Fundación Ramón Areces.

Esperanza Otero y María Huerta. Voluntarios de la Junta Directiva de la División de Comunicación de www.pacientesatm.com que cuenta con un Comité de Cientificos de más de 15 especialistas clínicos nacionales e internacionales.

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Publicado en ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS, SNC

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Todos los artículos publicados en esta web son revisados por los Doctores de nuestro Comité Científico.

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